安全?有效和质量可控是药品注册的基本要求,药品的有效性验证则是通过临床前的动物药效试验和人体临床试验进行的?
近年来,《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》(以下简称《规定》)明确了古代经典名方制剂注册审批免药效及临床研究的政策在国内外引发了热烈争议,有学者在《自然》杂志上发文认为中国传统中药或将不再需要通过药物安全性和有效性人体临床试验即可上市,引起许多业内外人士对中药及其相关产品安全性的担忧,甚至怀疑这是中国有意降低中药审批上市的门槛?
笔者认为,该文模糊了《规定》的实施对象为古代经典名方制剂而非所有中药,对公众具有一定的误导性?针对此类质疑,笔者将从以下几点探讨经典名方的免药效及临床研究的合理性?
1.古代经典名方制剂免药效
和临床研究的必要性
经典名方是指目前仍广泛应用?疗效确切?具有明显特色与优势的清代及清代以前医籍所记载的方剂?在中华民族数千年的历史长河中,经典名方作为防病治病的良方,承载着护佑国民健康的重要作用?为了加强对我国古代经典名方制剂的保护和合理开发?推动中药新药研发进程?促进传统中医药继承创新,自年起,国家出台了一系列政策法规,逐步规范了经典名方制剂的申报要求,并对其审批上市程序进行简化,给中医药行业注入了新的生机与活力?
1.1古代经典名方的临床优势明显
在中医药发展的数千年历史长河中,出现了无数用于治病防病的中药方剂,随着临床经验的积累?人类认知的进步,古代方剂在传承中不断改良筛新,只有那些疗效显著的方剂才能流传至今?而能被称为“经典名方”的,更必须是古代医籍医案中有较多记载,且目前仍在临床上被广泛应用的中药方剂?经典名方在人体有着千百年的使用经验,从古至今有着大量的临床样本,足以证明其确切的疗效和显著的优势?
例如《伤寒论》中的麻黄汤,因其组方严谨?功效显著而列于解表剂之首,适用于外感风寒表实证;现代临床常用于治疗流行性感冒?急性支气管炎?支气管哮喘等疾病,且与其他方剂合用,在解热?镇痛?抗过敏等方面亦有较佳的疗效?《金匮要略》中的半夏厚朴汤具有行气散结,降逆化痰之功效,是主治咽喉部有异物感的专方;现代药理研究发现,半夏厚朴汤还可以镇呕止吐?改善胃肠功能?镇静催眠及抗抑郁,且与其他中药药味或西药联合应用可增强疗效,减缓毒副作用?
《医学统旨》中所载的清金化痰汤,具有清热化痰止咳?清肺养阴润燥的功效,是治疗咳嗽属热郁证的首选方剂;药理学研究表明,清金化痰汤具有消炎?镇咳祛痰?增强机体免疫力等作用,在治疗感染性肺系疾病中表现出多因?多效?多靶点的作用特点,充分体现了中医药的优势和特色;现代临床研究发现,清金化痰汤与西药联用可有效解决细菌耐药?抗生素替代?激素副作用等问题?
在中医药抗击新冠肺炎疫情中大显身手的清肺排毒汤?化湿败毒方?宣肺败毒方均来源于麻杏石甘汤?射干麻黄汤?麻杏薏甘汤?小柴胡汤?五苓散等中医经典名方?由此可见,经典名方均是沿用多年的有效方剂,临床潜在价值巨大,值得深入研究和开发?
1.2现有药效模型和临床研究评价体系
难以准确评价经典名方的有效性
中医遵循天人合一的整体理念,以辨证论治为特点,所以古代经典名方主要针对病人的整体状态,而非现代医学具体的“病”,大多数经典方难以找到对应的实验动物模型来评价药效?目前用于中药药效实验的动物模型如阴虚证?阳虚证?脾虚证?血瘀证等模型的构建已有较集中的研究,但存在许多问题与争议,例如寒证?热证动物模型通常是采用温度刺激或寒性?热性药物刺激等单一因素致病的,这与临床病人致病因素的多样性并不相符?
病证结合模型在一定程度上体现了中医临床证候特点,但仍处在漫长的探索阶段,因其动物证候表征信息的筛选难度大,信息采集的客观性不强,所以评价指标可信度较低,难以推广和统一?
在实际研究中,中药药效实验结果常出现与临床疗效不一致的情况,除药材质量?实验动物的选择?辨证选方等因素的影响外,这还可能与疾病发生后存在证候差异与演变有关?中医一般是个体化医疗,同样的疾病,中医会根据病人体质和兼病等的不同而采用不同的处方;而现有临床试验研究与评价体系,采用的是群体化治疗,采用随机?对照和盲法试验,不适用于经典名方的临床有效性评价?
中药方剂不是多味药物的简单叠加,不是各类化学成分的堆积,而是讲求君臣佐使?七情和合?配伍宜忌的特殊组合?中药多成分?多靶点?多效应的物质内涵决定了其生物效用的发挥是“多成分”作用于机体的综合效应,而西药大多是一个单体化合物,化学结构清楚,作用靶点明确,二者的作用特点完全不同?
另外,我国古代经典名方有着长期的人用经验,疗效确切,安全可靠,而西药新药是一个全新的事物,其疗效和安全性都是未知的,必须进行药效研究和临床试验探究清楚药物的体内过程和作用规律,从而明确药物疗效?毒副作用?适用人群等用药信息?
因此,完全照搬西药新药的模式标准审批经典名方制剂是不可取的,但可以借鉴化药的质量控制方法?检测技术和手段来研究经典名方?经典名方的研发必须结合我国药物研发的实际情况,遵循传统中药的特点和规律?重视人用经验,开辟出经典名方制剂专属的研发模式,并制定出适宜的审评标准?经典名方制剂免除药效试验和临床研究,既有充分依据证实制剂安全性和疗效,又能合理地缩短新药研发周期,减少研发成本,降低研发风险,提高经典名方制剂审批效率,对传统中药的弘扬发展大有裨益?
1.3国家对古代经典名方的科学筛选
和注册管理能够保证其有效性
1.3.1目录遴选反复论证
《规定》中明确了实施简化注册的经典名方制剂不得含有“剧毒”“大毒”“有毒”及配伍禁忌的药味;其适用范围不得包括急重症?传染病;且不涉及孕妇?婴幼儿等特殊用药人群等?《规定》中筛去含有毒性药味的处方,并对经典名方的制备方法?剂型?给药途径?适用范围等作了严格限制,规避了制剂的有毒有害风险?
另外,经典名方制剂的制备方法?给药途径?日用饮片量?功能主治须与古医籍记载基本一致;除汤剂可制成颗粒剂外,剂型应与古代医籍记载一致?因此,实施简化注册的要求十分严格,符合要求的经典名方将被收录于《古代经典名方目录》?
年《中药注册管理补充规定》发布后,国家中医药管理局随即组织专家学者参与制订经典名方目录,根据《中医药法》确定遴选范围与原则,经过多年努力,最终从10万多首古代经典方剂中筛选出首,正式发布于《古代经典名方目录(第一批)》?
入选方剂的出处涵盖6个朝代的37本古代医药典籍;共有汤剂73首,煮散23首,散剂1首,膏剂1首;其中超过八成的方剂药味组成少于10味药?因此实施简化注册的经典名方大多药味较少,且均是组方明确?剂型适宜?广受历代医家及当代专家学者认可的方剂?
1.3.2质量控制更加全面
经典名方制剂的研制分为“经典名方物质基准”研制与制剂研制两个阶段,“经典名方物质基准”是指以古代医籍中记载的经典名方制备方法为依据制备而得的中药药用物质的标准,通过经典名方制剂与“经典名方物质基准”一致性研究可用于评价其质量?
中药方剂的质量受药材基原?饮片炮制?制剂工艺?运输储藏等因素的影响,《规定》第十五条明确规定,在充分考虑各个环节质量影响因素的条件下,与“经典名方物质基准”作对比研究,进而系统地开展对中药材?中药饮片?中间体?“经典名方物质基准”所对应实物及制剂的质量研究,综合考虑其之间的相关性,并确定关键质量属性,据此建立相应的质量评价指标和评价方法,确定科学合理的药品标准?可见“经典名方物质基准”研制是经典名方制剂药品标准制定的关键,是质量一致性评价的基石?
根据《古代经典名方中药复方制剂及其物质基准的申报资料要求(征求意见稿)》的《起草说明》相关规定,经典名方制剂的总体质量要求不得低于日本汉方药(日本汉方制剂质量控制仅要求生产前检验处方中每味生药的质量,没有中药饮片?中间体质量评价);鼓励经典名方制剂采用道地或主产区的药材为原料,并建立全面控制质量的检测项?除鉴别?检查项以及含量测定等一般检测项目外,指纹图谱或特征图谱?DNA条形码检测技术?生物效价指标?效应成分指数以及质量标志物等内容也逐渐应用于经典名方质量一致性研究,从药学等效性和生物等效性两个角度构建研究思路,进而实现现代工艺与传统工艺的基本一致,便于考察经典名方制剂的质量?安全性及疗效的一致性?
1.3.3非临床安全性评价严格控制
虽然在一定程度上简化了经典名方注册审批流程,但对其非临床安全性研究提出了更高要求?根据《药品注册管理办法》,新药注册需提供“综述资料”“药学资料”“药理毒理资料”“临床资料”四部分资料?
虽然经典名方的申报可免临床试验资料,但是仍需进行大量的文献整理,提供详尽的非临床安全性研究资料及相关文献综述;进行严格的安全药理?毒理学及药代动力学研究,包括多种安全性和特殊安全性试验,以及遗传毒性?生殖毒性?致癌性?依赖性试验等;充分应用先进的科学技术,通过动物在GLP实验室进行安全性研究和毒理学研究,提供更加全面?可靠的药物安全信息,帮助发觉药物潜在毒性或致癌性等危险可能,为临床用药安全提供更可靠的保障?而且免临床试验并不代表不需要提供任何临床数据,规定中的“免临床”是指可免于进行新药上市审批的临床Ⅰ?Ⅱ?Ⅲ?Ⅳ期试验,但仍要提供全面?真实?规范的临床资料用以说明经典名方制剂在多年临床应用中的客观情况?
1.4日韩为古代经典名方制剂的研发
提供了可靠经验
日本厚生劳动省年颁布的《一般用汉方制剂承认基准》中确认了余首汉方制剂,若制备工艺以水为提取溶媒就可免除药理和临床研究直接申请生产许可?这些汉方制剂均出自《伤寒论》《金匮要略》《太平惠民和剂局方》《外台秘要》《千金方》等我国古代医籍医案,临床应用历史悠久?免药理和临床研究的汉方制剂在日本可直接进入医保体系和作为新药上市,多年来,这些汉方制剂因其疗效显著?质量控制严格,在日本乃至国际市场广受欢迎,日本汉方药产业也因此迅速发展起来,获得了良好的经济效益和社会效益?
韩国也十分重视传统医药的发展,年韩国颁布《国民医疗法》,正式确定了韩医的合法地位,年韩国卫生部出台号通知,规定了《景岳全书》《本草纲目》和《寿世保元》等11种古代医籍记载的处方生产的制剂实施简化注册,减免药理?毒理及临床试验?日韩两国实施传统制剂简化注册审批方案数十载,注重制剂的质量把控,充分保障了制剂安全性和有效性,不仅巩固和提升了传统医药的地位,更有益于国民健康以及社会经济发展?
日本汉方药和韩药多起源于中国,与经典名方属于同根同源,从两国传统制剂简化注册流程的前例,我们可以得到一定的启示:继承发展传统医药需重视其长期的人用经验在药物评价体系中发挥的作用,将古代经典名方区别于其他类新药,简化注册审批流程,并不会降低其市场准入门槛,在简化注册流程的同时重视质量的把控反而更有利于经典名方的开发应用?
2.经典名方免药效试验及临床研究后
仍然存在的问题
经典名方免药效试验及临床研究具有广泛而确切的依据,但《规定》和相关文件中尚存在不明确的?有争议的地方,还有待深入研究和解决?
2.1诸多信息尚不明确
实施简化注册的经典名方,诸如药材基原?饮片标准?处方剂量等信息尚未完全明确,难以做到与古医籍记载一致?例如汉方剂量的现代折算法尚未有统一标准,有汉方一两相当于1.6?3?8?13.92?15g等多种说法,这是由于经方中药物计量单位十分复杂,加上各朝代度量衡制度变化,先后出现了“神农秤”折算法?经验者算法?以权器考证法等不同观点,几种方法均有可取之处,但折算结果悬殊较大,因此难以取舍和统一,还需进一步研究探讨?
陈畅等建议根据确定的生产工艺,按汉方一两的各猜想量来设置剂量组,进行药效评价,再结合安全性考察结果最终确定适宜剂量?古代医籍对制剂过程的记载过于简单,基本仅为“水煎?去渣”的过程,为满足经典名方产品研发需要,还需明确传统制剂的制备方法,并建立制剂成型工艺一致性评价体系?
邓哲等建议以全成分质量的稳定性和一致性为评价指标对经典名方产品的工艺流程?参数等进行系统地考量,以基于传统制法的对照汤剂(RDETP)的质量范围为对照,评价工艺的合理性和一致性?
此外,缺少统一饮片标准也给大生产带来困难,由于药材炮制历代医籍记载情况有所不同,医院处方名称和市场药材流通名称混乱,经典名方生产用的所有饮片需统一规范炮制工艺,由生产企业自行炮制,制成与古代医籍原方记载保持一致且符合现代应用标准的饮片?
2.2生产中关键技术问题有待解决
在实际大生产中,中药复方制剂的提取工艺?浓缩干燥工艺?制剂成型工艺?质量分析等环节中均存在一些目前难以克服的困难,也会影响经典名方产品的顺利上市,科研单位和生产企业需有针对性地对不同品种经典名方的生产和评价技术展开研究,有效解决经典名方生产中关键技术难题?
例如,方剂中含有以挥发油类成分为有效成分的中药,古代煎煮时多为“后下”,或者要求在香气最盛时服用,以确保药效;但现代制剂工艺针对此类方剂常单独提取挥发油,通常实验室中采用挥发油提取器尚能提取到挥发油,而大生产采用多能提取罐提取挥发油时,由于大生产提取罐专一性差?冷凝及油水分离装置效率低等原因,挥发油的得率明显低于实验室,一般仅能得到芳香水?因此含挥发油药材的经典名方的开发和大生产需考虑是否要单独提取挥发油,以及如何解决大生产提油困难的问题?
2.3审批程序有待进一步简化
经典名方物质基准的研究资料包含了药材?饮片和经典名方物质基准及其对应实物的质量标准?笔者认为,每个经典名方产品应由第三方进行一次非临床安全性评价即可,没有必要每个企业都重复进行一次非临床安全性研究,造成科技资源的浪费?
有学者建议由国家中医药管理局?国家药品监督管理局成立的专家委员会对每首处方的处方剂量?饮片炮制规格?药材基原等进行明确规定,申报单位应尽量简化相关资料提交审批,以进一步简化审批程序,提高审批效率?
3.总结
综上所述,我国古代经典名方免药效及临床研究并不是单纯为了简化中药上市的申报流程,而是基于一定条件下做出的适应经典名方研发和上市的合理决策?
经典名方疗效确切,有着长期的人用经验,与西药新药有诸多不同之处,应当有自己专属的审批程序;加之日韩两国传统制剂免临床研究案例的顺利先行,为经典名方简化注册审批提供了借鉴经验;最关键的是,简化注册并不会降低经典名方的市场准入门槛,相反会对制剂质量控制和非临床安全性研究有更严格的要求;因此,经典名方免药效及临床研究具有较高的合理性?
经典名方是中国千百年来治病良方之集锦,饱含了传统中医药理论的精髓,是中医药文化传承发展的重要载体,具有巨大的临床实用价值?商业价值和文化传承价值,是中华民族的瑰宝?免药效及临床研究不仅能促进经典名方的深入开发利用,提高中药新药的审批效率,更能突破中药研发困境,对推动中医药现代化和国际化发展起到重要作用?
我们应当坚定中医药文化与理论自信,传承精华,守正创新,切实践行《中医药法》,利用政策导向,把握经典名方研发契机,充分挖掘其潜在价值;加强质量控制,致力于解决经典名方中信息不明确?规范难统一以及生产技术局限等关键性问题,进一步优化经典名方注册审批程序,将更多经典名方发扬光大,促进中医药事业继承创新,提高临床服务水平,造福全人类健康?
转载于大品种联盟
作者：蒋雨琦1,房雨彤2,李秋桐2,何瑞欣2,
王琪2,刘陶世2,陈仁寿3
通信作者：程建明2
1.南京中医药大学第一临床医学院
2.南京中医药大学药学院
3.南京中医药大学中医药文献研究所)
本文来源于《南京中医药大学学报》,36(5)
中药大品种联盟（BBTCML）编校发布
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