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小檗碱增强厚朴酚的线粒体定位能力和细胞毒

  • 来源:本站原创
  • 时间:2020/11/6 14:54:59
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今天要分享的是在journalofmedicinal上发表的一篇文章:AnticancerEffectsofHonokiolviaMitochondrialDysfunctionAreStronglyEnhancedbytheMitochondria-TargetingCarrierBerberine。

线粒体在细胞程序性死亡过程中起着重要的调节作用,包括细胞凋亡、线粒体通透性过渡(MPT)驱动的坏死、细胞旁下垂等,将治疗药物直接靶向于线粒体可以提高抗增殖作用和细胞选择性,减少体内外肿瘤的侵袭。厚朴酚作为一种联苯类天然产物,可通过线粒体介导的凋亡和坏死通路引发肿瘤细胞死亡,其IC50在20-50μM间。为了提高厚朴酚的活性,作者在常用的线粒体定位基团(亲脂性阳离子)三苯基膦,小檗碱,罗丹明,以及吡啶中选择了小檗碱。获得了活性提高了10多倍的厚朴酚衍生物。

首先作者通过厚朴酚的酚羟基和小檗碱进行连接,共获得了连接臂长度各异的10个衍生物,基本活性都提高了10倍样子,彼此差距不大。连接臂长些的活性比短连接臂稍好些,2a-2e的活性提高不大,说明小檗碱的连接是活性提高的主要原因。

通过在显微镜下观察,发现4μM的6b能显著引起细胞的空泡化,40μM的小檗碱不能引起空泡化,而30μM的厚朴酚可引起空泡化,说明厚朴酚在衍生物中起到主要作用。

为验证小檗碱和厚朴酚部分在抗增值活性中起到的作用,作者合成了化合物2f和4d,并利用


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